3D打印、手術(shù)導(dǎo)航，層出不窮的醫(yī)工結(jié)合新技術(shù)為臨床疾病的診斷和治療提供了輔助和指導(dǎo)作用。伴隨大數(shù)據(jù)的賦能，醫(yī)工結(jié)合逐漸在罕見(jiàn)病領(lǐng)域展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病大多數(shù)為基因突變導(dǎo)致的遺傳病，且患者分型尚不明確、具體，臨床治療工作與預(yù)后的預(yù)測(cè)仍然存在困難。醫(yī)工結(jié)合將會(huì)如何在此過(guò)程中“大展身手”？ 

在2022年中國(guó)罕見(jiàn)病大會(huì)分論壇十“神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病前沿研究與進(jìn)展”現(xiàn)場(chǎng)，來(lái)自北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的戴毅教授與我們分享了醫(yī)工結(jié)合背景下Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）的診療進(jìn)展。

戴毅教授作為中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟DMD/BMD學(xué)組組長(zhǎng)，TREAT-NMD遺傳性神經(jīng)肌肉病國(guó)際患者數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)負(fù)責(zé)人，參與建立國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化DMD患者數(shù)據(jù)庫(kù)，多次參加相關(guān)國(guó)際會(huì)議，并且在中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟成立DMD/BMD罕見(jiàn)病專家工作室，截止目前，戴毅教授專家工作室已建立284個(gè)患者精準(zhǔn)群，精準(zhǔn)管理數(shù)千位DMD/BMD患者。

戴教授指出，在經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)時(shí)代后，我們已經(jīng)走進(jìn)了對(duì)病人進(jìn)行細(xì)分、對(duì)患者給予針對(duì)性、個(gè)體化治療方案的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代?；蛉毕菪院币?jiàn)病具有病因明確、診斷的指向性高，患者同質(zhì)性高、患者群體數(shù)量少的特點(diǎn)，滿足進(jìn)行個(gè)體化醫(yī)療的條件。

1 數(shù)據(jù)庫(kù)助力表型劃分

DMD是最常見(jiàn)的肌營(yíng)養(yǎng)不良類型，為由同一基因受累引起的X染色體連鎖隱性遺傳病，在活產(chǎn)男嬰中發(fā)病率約為1/3300-1/6000，是一種發(fā)病率較高的罕見(jiàn)病。

傳統(tǒng)的疾病表型經(jīng)二分法劃分為較輕的Becker型（BMD）與較重的DMD，并認(rèn)為由同一致病基因引起的兩種疾病表型在治療方式上存在差異。這一種劃分方法簡(jiǎn)單便捷，但臨床上卻有許多患者的疾病進(jìn)展介于BMD與DMD之間，且同一分型的患者也存在癥狀的異質(zhì)性。由于BMD患者癥狀較輕、生存年限長(zhǎng)，患者疾病受累輕重的差異更加明顯。傳統(tǒng)的二分法顯然已經(jīng)不適用于如今DMD患者的確診、預(yù)后的評(píng)估與治療。

隨著患者量的積累與大數(shù)據(jù)的賦能，基于中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng)的高數(shù)據(jù)量數(shù)據(jù)庫(kù)可以發(fā)現(xiàn)DMD患者存在著如下譜系：BMD、BMD-IMD、IMD、IMD-DMD和DMD。有些DMD基因存在一定缺陷的患者甚至可以表現(xiàn)出完全正常的功能活動(dòng)，這一現(xiàn)象為臨床專家認(rèn)識(shí)DMD的疾病機(jī)制提供了更多提示。

個(gè)體化醫(yī)療要求對(duì)于疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分型，從而能夠基于不同病情的患者制定個(gè)性化的診療方案，同時(shí)還能協(xié)助醫(yī)生更客觀地交代病情，利于家屬理解疾病并做好準(zhǔn)備，為致病基因攜帶者提供遺傳咨詢、指導(dǎo)產(chǎn)前診斷。個(gè)性化的診療方案十分重要，戴教授介紹在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代以前，有些BMD患者即使表型較輕，但由于診療過(guò)程缺乏對(duì)于個(gè)體疾病進(jìn)展的認(rèn)知，往往很小年齡就開(kāi)始使用激素，給患者帶來(lái)弊大于利的副作用。

2 大數(shù)據(jù)賦能分子診斷

DMD的致病基因雖然單一、明確，但導(dǎo)致疾病的基因突變類型確是多種多樣的，突變類型的不同能夠直接反映在疾病的表型上，其中基因大片段缺失導(dǎo)致DMD在患者中占比最多。

針對(duì)于這一類型疾病的系統(tǒng)研究始于1988，研究人員著手對(duì)DMD基因不同片段的缺失與疾病的輕重之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探究。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)提出了讀碼框理論，這是最早對(duì)單基因遺傳病的致病機(jī)制進(jìn)行詮釋的專業(yè)理論。

近年來(lái)，隨著患者量的積累，逐漸出現(xiàn)了少部分不符合讀碼框理論的病例，即20%的患者雖然存在著打亂的讀碼框卻貢獻(xiàn)輕型表型。隨著患者數(shù)據(jù)量的積累與基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，科研人員闡述了人體對(duì)疾病的代償機(jī)制，繼而對(duì)讀碼框理論進(jìn)行了補(bǔ)充。

蛋白質(zhì)翻譯水平代償

數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)，打亂讀碼框卻貢獻(xiàn)輕型表型的患者主要存在外顯子3-7的缺失。隨著基因測(cè)序水平的提高，有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種患者存在著通過(guò)微小突變提前終止翻譯前段mRNA，而在外顯子8重新開(kāi)始翻譯一段截短的蛋白質(zhì)。在基因診斷更加明確后，科學(xué)家們也觀察到當(dāng)外顯子2缺失，或外顯子1、2出現(xiàn)微小無(wú)義突變時(shí)，細(xì)胞也可以從外顯子6重新開(kāi)始翻譯，使患者獲得截短的蛋白質(zhì)，繼而代償生理功能。

 
轉(zhuǎn)錄剪切水平代償

當(dāng)靠后節(jié)段的密碼子出現(xiàn)突變時(shí)，由于重要功能域的缺失，即使mRNA重新翻譯出截短的蛋白質(zhì)，也不能行使生理功能。這種情況下患者會(huì)出現(xiàn)新的代償機(jī)制。戴教授為我們介紹患者31-43外顯子缺失一例，這種情況下雖然出現(xiàn)了讀碼框的打亂，但在轉(zhuǎn)錄水平上由于外顯子44的自發(fā)跳躍而補(bǔ)全了部分讀碼框。這種患者雖然不能出現(xiàn)類似BMD的輕癥，但表現(xiàn)為較輕的DMD。對(duì)基因序列的深入了解也讓人們更加認(rèn)識(shí)人體的自發(fā)代償機(jī)制。

3 生信技術(shù)提供預(yù)后新提示

另外，在數(shù)據(jù)庫(kù)中也有部分患者DMD基因沒(méi)有打亂讀碼框，卻表現(xiàn)出較重的表型，戴教授也對(duì)這一現(xiàn)象做出了解釋：

一方面，由于DMD/BMD學(xué)組數(shù)據(jù)庫(kù)中部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于個(gè)人數(shù)據(jù)庫(kù)，由醫(yī)生個(gè)人上傳，這一過(guò)程中可能存在表型判斷的主觀偏差，這也提示了數(shù)據(jù)庫(kù)表型分類還需進(jìn)一步系統(tǒng)性規(guī)范；

另一方面，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和算法預(yù)測(cè)，科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DMD基因可能出現(xiàn)拼接障礙繼而形成假外顯子導(dǎo)致更重的疾病表型。

體外實(shí)驗(yàn)和生物信息學(xué)方法，將致病基因的突變從外顯子水平精確至堿基水平，能夠指導(dǎo)預(yù)測(cè)假外顯子的產(chǎn)生。這也提示我們，可以通過(guò)綜合核磁共振等檢查方法，綜合判斷患者疾病進(jìn)展，繼而幫助臨床更精確地評(píng)估患者的預(yù)后。

4 見(jiàn)微知著，以基因型預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展

SMA是一種常染色體隱性遺傳病，戴教授以此為例介紹了通過(guò)精準(zhǔn)探測(cè)基因型預(yù)測(cè)疾病表型、繼而找到最優(yōu)干預(yù)時(shí)機(jī)、最大限度提高患者預(yù)后的方法。SMA常常累及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，而這一種功能損傷往往是不可逆的，即最佳的治療時(shí)機(jī)是在患者出現(xiàn)癥狀以前。

如何能在疾病出現(xiàn)癥狀之前就進(jìn)行干預(yù)呢？這就要求我們做到廣泛的基因篩查。美國(guó)85%的嬰兒在出生即進(jìn)行篩查，若存在疾病的風(fēng)險(xiǎn)，即在出生后6周之內(nèi)給予患兒第一次治療。

臨床試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)出早期干預(yù)患兒更好的預(yù)后，但這一措施仍然存在一定的缺陷，有些患兒雖然存在著基因的突變，但可能終身不表現(xiàn)出重癥。這種情況下，出生后6周之內(nèi)即進(jìn)行干預(yù)可能不是最優(yōu)解，提示我們還需要進(jìn)一步找到最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。

如何基于基因序列獲得更準(zhǔn)確具體的疾病表型，如何依據(jù)新生兒和核苷酸序列預(yù)測(cè)幾十年后的疾病進(jìn)展，這是目前存在的挑戰(zhàn)。我們相信，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)與人工智能、大數(shù)據(jù)技術(shù)的深度結(jié)合與發(fā)展，將會(huì)更加增益于更精準(zhǔn)地找到疾病干預(yù)窗口、更大限度地提高患者的生存質(zhì)量。

5 五大MDT管理模式，助力罕見(jiàn)病診療

早在2019年10月，SMA疾病的一款修正藥物在中國(guó)剛剛上市，北京協(xié)和醫(yī)院SMA-MDT團(tuán)隊(duì)便完成了對(duì)成年患者的鞘內(nèi)注射。在2021年中國(guó)罕見(jiàn)病大會(huì)上，戴毅教授曾分享了SMA多學(xué)科會(huì)診的“協(xié)和經(jīng)驗(yàn)”，介紹了北京協(xié)和醫(yī)院探索出的罕見(jiàn)病MDT診療“五大模式”。

 
一次性院級(jí)多學(xué)科診療

優(yōu)點(diǎn)在于科室齊全，前期準(zhǔn)備充分，全面高效。但聚齊院內(nèi)各學(xué)科專家機(jī)會(huì)難得，服務(wù)的患者就相對(duì)有限。戴毅教授指出，這種方式適用于全面了解某種罕見(jiàn)病、組建院級(jí)MDT架構(gòu)并多科室正在共同探索某種罕見(jiàn)病診療新技術(shù)的情況，或適用于某些難以確診的疑難病例。

 
多學(xué)科聯(lián)合門(mén)診

患者只需要掛一個(gè)號(hào)，就可以實(shí)現(xiàn)一次多個(gè)科室的共同處理。優(yōu)點(diǎn)是常規(guī)可開(kāi)展，每個(gè)星期都有這樣的單元，方便高效，但缺點(diǎn)是參與科室的數(shù)量不會(huì)很多。有可能無(wú)法一次完全解決問(wèn)題，科室過(guò)多又有可能浪費(fèi)醫(yī)療資源。目前可能適用的范圍是限定科室、已建立臨床診療路徑、具有一定數(shù)量患者的特定疾病，通過(guò)多學(xué)科聯(lián)合門(mén)診方便患者，助力規(guī)范診療。

 
有組織的“醫(yī)院一日游”

在患者隨診過(guò)程中，在一天之內(nèi)，除有人會(huì)提前安排患者這一次去看哪些科室外，還會(huì)有志愿者在不同科室之間起到串聯(lián)作用。優(yōu)點(diǎn)是按照患者的需要安排，集中管理，適合長(zhǎng)期隨診，患者體驗(yàn)比較舒適、高校，但對(duì)醫(yī)院而言，這一天占用資源較多，目前實(shí)踐起來(lái)可能有一些困難。適用于對(duì)已經(jīng)確診的罕見(jiàn)病患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨診管理，另外中間還需要設(shè)立一名協(xié)調(diào)員，提前溝通需求，并做好安排。

 
松散的多學(xué)科診療

日常診療中如患者需要轉(zhuǎn)診，目前北京協(xié)和醫(yī)院設(shè)立了門(mén)診轉(zhuǎn)診的通道，病人需要其他科室進(jìn)行協(xié)同診療時(shí)，可以通過(guò)轉(zhuǎn)診通道來(lái)完成。這與目前醫(yī)生出診及診療習(xí)慣是完全兼容的，靈活多樣，可以按需解決。但是對(duì)于患者而言，仍需要輾轉(zhuǎn)各科，分別進(jìn)行掛號(hào)，可能會(huì)遺漏部分?？?；對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)也增加了工作負(fù)擔(dān)，需要充分建立好院內(nèi)罕見(jiàn)病診療團(tuán)隊(duì)溝通機(jī)制。適用的場(chǎng)景則是日常診療罕見(jiàn)病患者，以某一科室為主，需要其他科室協(xié)同；另外適用于已經(jīng)建立罕見(jiàn)病多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)、診療融入日常工作、可以定期溝通和協(xié)調(diào)的醫(yī)院。

 
線上虛擬MDT

優(yōu)點(diǎn)在于可以打破醫(yī)院界限和時(shí)空壁壘，補(bǔ)齊短板，同時(shí)組織更大?？脐?duì)伍，互相補(bǔ)位。但缺點(diǎn)也比較明顯，醫(yī)生無(wú)法當(dāng)面接觸患者，有些科室難以實(shí)現(xiàn)查體；另外診療質(zhì)量難以保持統(tǒng)一，后續(xù)治療無(wú)法線上虛擬實(shí)現(xiàn)。適用場(chǎng)景可能是對(duì)醫(yī)療水平相對(duì)落后地區(qū)進(jìn)行罕見(jiàn)病幫扶診療，對(duì)疑難罕見(jiàn)病可以集合各方力量的會(huì)診，組建針對(duì)某一種或某一類罕見(jiàn)病全國(guó)范圍內(nèi)的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)，定期診治疑難患者。

總而言之，以上五種方式各有利弊，需根據(jù)不同目的，結(jié)合國(guó)情實(shí)際，采取適宜的多學(xué)科管理方式或者進(jìn)行聯(lián)合使用，以適應(yīng)不同的臨床需求。

2022中國(guó)罕見(jiàn)病大會(huì)，戴教授在報(bào)告中，通過(guò)DMD和SMA兩種常見(jiàn)的單基因罕見(jiàn)病，介紹了大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)基因測(cè)序所賦能的精準(zhǔn)醫(yī)療在神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病中的巨大潛能。個(gè)體化、精細(xì)化的基因分型不僅提供了闡明疾病機(jī)制的新證據(jù)，而且為臨床醫(yī)生的治療、患者家屬的物質(zhì)與精神準(zhǔn)備、患者預(yù)后的評(píng)估提供了有力的指導(dǎo)。隨著醫(yī)工結(jié)合的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，罕見(jiàn)病的干預(yù)與管理將邁上新臺(tái)階。